1. Показания и противопоказания для диагностики и лечения, с подробным анализом вопросов диспеп­сии, приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или аспирина, гастроэзофаге­альной рефлюксной болезни и проявлений инфекции H. pylori вне желудочно-кишечного тракта.
2. Диагностические тесты и лечение инфекции.
3. Профилактика рака желудка и других осложне­ний.

Отдельные вопросы, задаваемые участникам, об­суждались по стандартной схеме. После подробного рассмотрения каждого утверждения на одном из трех заседаний определялась степень убедительности ре­комендаций, и имеющаяся доказательная база оце­нивалась в соответствии с модифицированной систе­мой, использованной в предыдущем отчете (табл. 1). Ранее принятые показания для эрадикации H. pylori с высоким уровнем доказательности, такие как язвен­ная болезнь, были вновь подтверждены. Результаты обсуждения в рабочих группах включались в общий отчет после голосования всех экспертов. Рекоменда­ции основаны на современных и достоверных дан­ных и призваны помочь врачам в лечении инфекции H. pylori и ассоциированных с ней заболеваний.

Табл. 1. Классы и уровни доказательности рекомендаций, сформулированных на согласительной конференции Маастрихт IV/Флоренция

Класс рекомендаций*	Уровень доказательности		Тип исследований
		1а	Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) хорошего методологического качества и однородности
А	1	1b 1с	Отдельные РКИ с узким доверительным интервалом Отдельные РКИ с вероятностью систематической ошибки
		2а	Систематический обзор однородных когортных исследований
	2	2b	Отдельные когортные исследования (включая РКИ низкого качества, например с периодом наблюдения < 80%)
В		2с	Неконтролируемые когортные исследования/экологические исследования
	3	3а	Систематический обзор однородных исследований «случай-контроль»
		3b	Отдельные исследования «случай-контроль»
C	4		Серии клинических случаев/когортные исследования или исследования «случай-контроль» низкого качества
D	5		Мнение экспертов без четкой клинической оценки или основанное на данных физиологии и фундаментальных исследований

 

 

*Высший класс рекомендаций не всегда соответствует высшему уровню доказательности

Часть 1. Показания и противопоказания для диагно­стики и лечения инфекции, вызванной H. pylori

Стратегия «test and treat»

---

Утверждение 1: Стратегия «test and treat» (обследуй и лечи) показана при диспепсии неуточненной этио­логии в популяциях с высокой распространенностью H. pylori (≥ 20%). Данный подход в каждом случае определяется соотношением цена — эффективность и не применим у пациентов с симптомами «трево­ги» или у пациентов пожилого возраста (необходима оценка возраста в соответствии с риском рака).

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

Утверждение 2: Основные неинвазивные тесты, ко­торые могут использоваться в рамках стратегии “test and treat», — уреазный дыхательный тест (УДТ) и ис­следование кала на наличие антигенов H. pylori с при­менением моноклональных антител. Также могут ис­пользоваться валидированные серологические тесты.

Уровень доказательности: 2а

Класс рекомендаций: В

---

H. pylori — это один из наиболее распространенных патогенов, доля инфицированных им лиц в общей популяции достигает 50%. H. pylori является частой и потенциально излечимой причиной диспепсии и яз­венной болезни. Стратегия «test and treat» (обследуй и лечи) предполагает применение неинвазивных тестов для выявления H. pylori, которые проводятся пациен­там с диспепсией, и проведение лечения в том случае, если инфекция была обнаружена. Таким образом, удается избежать затрат и трудностей проведения эн­доскопического исследования, включающих диском­форт для пациентов.

Стратегия «test and treat» показана в случаях, когда риск рака желудка низкий. В большинстве стран это означает, что пациент, страдающий диспепсией, не до­стиг определенного возраста (точный показатель опре­деляется в зависимости от частоты возникновения рака желудка в различных возрастных группах и регионах) и не имеет симптомов «тревоги», ассоциированных с повышенным риском рака желудка. К таким симпто­мам относятся потеря веса, дисфагия, активное желу­дочно-кишечное кровотечение, объемное образование в брюшной полости и железодефицитная анемия. У молодых пациентов с диспепсией в популяциях, где распространенность H. pylori ≥ 20%, проведение диа­гностических тестов на H. pylori и лечение выявленной инфекции предпочтительнее, чем назначение инги­биторов протонной помпы. Для этого могут исполь­зоваться такие неинвазивные тесты, как уреазный ды­хательный тест (УДТ) и исследование кала на наличие антигенов H. pylori. Чувствительность УДТ составляет 88-95%, специфичность — 95-100%. Исследование кала на наличие антигенов обосновано и допустимо, но может не так широко применяться у пациентов из не­которых культурных групп. Чувствительность данного метода составляет 94%, специфичность — 92%.

Стратегия «test and treat» достоверно улучшает симптомы заболевания, что было доказано для амбу-латорных пациентов; большая часть случаев диспеп­сии регистрируется именно в амбулаторном звене. Стратегию «test and treat» следует с осторожностью использовать в популяциях с низкой распространен­ностью H. pylori, в этом случае она становится менее точной. В группах пациентов с высоким риском рака желудка (локально установленный возрастной по­рог или симптомы «тревоги») применять стратегию «test and treat» не рекомендуется. В этом случае бо­лее предпочтительной является стратегия «епЛохсоре апЛ 1геа1» («проводи эндоскопическое исследование и лечи»). Кроме того, неинвазивные методы иссле­дования у пациентов пожилого возраста дают менее точные результаты.

Кислота и функциональная диспепсия

---

Утверждение 3: Эрадикация H. pylori приводит к длительному улучшению у одного из 12 пациентов, инфицированных H. pylori и страдающих функцио­нальной диспепсией; это лучший результат среди всех известных методов лечения.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

Утверждение 4: H. pylori может увеличивать или уменьшать секрецию кислоты в желудке в зависимо­сти от локализации и распространенности воспали­тельного процесса.

Уровень доказательности: 2Ъ

Класс рекомендаций: В

---

Многие пациенты с симптомами диспепсии оказы­ваются инфицированными H. pylori и страдают функ­циональной диспепсией (ФД). В этом случае преиму­щества эрадикационной терапии менее очевидны. На популяционном уровне наблюдается значительное улучшение симптомов в группе эрадикации H. pylori (95% доверительный интервал, 6-14%), по сравне­нию с группой плацебо — NN1 = 12. В каждом от­дельном случае результат лечения предсказать трудно. По результатам рандомизированного контролиру­емого исследования с периодом наблюдения от 2 до 7 лет, эрадикация H. pylori ведет к снижению частоты обращений по поводу диспепсии на 25%. Другое ис­следование позволяет предположить, что эрадикация H. pylori в равной степени уменьшает выраженность симптомов (долгосрочные результаты) у пациентов, страдающих диспепсией и язвенной болезнью.

Успешное лечение инфекции H. pylori может уве­личивать, уменьшать или не изменять секрецию соля­ной кислоты. Влияние на секрецию кислоты зависит от исходных характеристик гастрита. При неатрофи­ческом гастрите с преимущественным поражением антрального отдела и относительно интактным телом желудка секреция кислоты повышена. Это связано со снижением продукции соматостатина в антральном отделе и с увеличением уровня гастрина по сравне­нию с неинфицированной контрольной группой, что приводит к повышению секреции кислоты в теле же­лудка, не пораженном воспалительным процессом. У таких пациентов часто встречаются язвы двенадцати­перстной кишки и неязвенная диспепсия. При атрофическом гастрите и гастрите с преимущественным поражением тела желудка секреция кислоты снижена, несмотря на те же гормональные изменения. Данный фенотип ассоциируется с предраковыми состояния­ми и высоким риском рака желудка. Таким образом, можно сделать вывод, что характер гастрита и со­провождающие его нарушения кислотной секреции определяют исход заболевания. В обоих случаях тера­пия H. pylori приводит к разрешению воспалительного процесса и, как минимум, частичной коррекции на­рушений желудочной секреции. При этом, несмотря на то, что изменения секреции кислоты после лече­ния H. pylori представляют интерес, они не имеют до­казанной клинической значимости и не могут влиять на принятие решения о лечении H. pylori.

H. pylori и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

---

Утверждение 5: В целом H. pylori не влияет на тя­жесть симптомов, частоту рецидивов и эффектив­ность лечения ГЭРБ. Эрадикация H. pylori не усугу­бляет симптомы существовавшей ранее ГЭРБ и не влияет на эффективность лечения.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

Утверждение 6: В эпидемиологических исследова­ниях была продемонстрирована отрицательная связь между распространенностью H. pylori, тяжестью ГЭРБ и частотой аденокарциномы пищевода.

Уровень доказательности: 2а

Класс рекомендаций: В

---

На популяционном уровне между H. pylori и ГЭРБ имеется отрицательная связь, наиболее выраженная для СадА(+) штаммов H. pylori. Обзор 26 исследова­ний показал, что частота инфекции H. pylori у паци­ентов с ГЭРБ составляет 39%, по сравнению с 50% в группе контроля. Аналогично частота осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода, ниже в группе инфицированных лиц. При этом эрадикация H. pylori в группе инфицированных пациентов, в среднем, не вызывает и не утяжеляет течение ГЭРБ. Поэтому наличие ГЭРБ не должно от­рицательно влиять на принятие врачами решения о назначении эрадикационной терапии.

H. pylori, аспирин и НПВП

---

Утверждение 7: Инфекция H. pylori ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложнен­ных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у па­циентов, принимающих НПВП или аспирин (ацетил­салициловая кислота, АСК) в низких дозах.

Уровень доказательности: 2а

Класс рекомендаций: В

Эрадикация снижает риск развития осложненных или неосложненных язв желудка и двенадцатиперст­ной кишки у пациентов, принимающих НПВП или АСК в низких дозах.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

Утверждение 8: Эрадикация H. pylori оказывает благоприятное воздействие перед началом приема

НПВП. Эрадикация абсолютно показана пациентам с язвенной болезнью в анамнезе.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

Эрадикация H. pylori не снижает частоту язв же­лудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, уже принимающих НПВП в течение длительного време­ни. В этом случае помимо эрадикации показан дли­тельный прием ИПП.

Уровень доказательности: 1Ь

Класс рекомендаций:

Утверждение 9: Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим АСК, показано проведение тестов на H. pylori. По результатам долгосрочного на­блюдения, после эрадикации частота язвенных кро­вотечений у таких пациентов низкая даже при отсут­ствии гастропротективного лечения.

Уровень доказательности: 2b

Классрекомендаций: В

Инфекция H. pylori и НПВП являются независи­мыми факторами риска развития язвенной болезни и связанных с ней кровотечений. Показано, что риск возрастает при наличии обоих факторов. Диагности­ка и эрадикация H. pylori у пациентов, получавших НПВП в течение длительного времени, и у пациентов, не принимавших данные препараты ранее, неодина­ковы. У пациентов, ранее не принимавших НПВП, эрадикация H. pylori имеет очевидные преимущества. И, наоборот, при длительном приеме НПВП отчет­ливых преимуществ эрадикации H. pylori нет. При этом метаанализ показал, что эрадикация H. pylori менее эффективна для профилактики НПВП- ассоциированных язв, чем поддерживающая терапия ИПП. Для подтверждения безопасности НПВП, се­лективно ингибирующих циклооксигеназу-2, необхо­димы дальнейшие исследования. При приеме аспири­на (даже в низких дозах) эрадикация H. pylori может предотвратить поражение желудка, и ее следует про­водить у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе. У таких пациентов после успешного лечения H. pylori остаточный риск язвенного кровотечения крайне низок.

H. pylori  и ИПП

---

Утверждение 10а: Длительный прием ИПП у па­циентов, инфицированных H. pylori, ассоциирован с развитием гастрита с преимущественным поражени­ем тела желудка. Это ускоряет потерю специализиро­ванных желез и ведет к атрофическому гастриту.

Уровень доказательности: 1с

Класс рекомендаций: А

Утверждение 10b: Эрадикация H. pylori у пациентов, длительно получающих ИПП, способствует устране­нию воспаления и предотвращает прогрессирование гастрита до атрофической формы. Однако данные о снижении риска рака желудка отсутствуют.

Уровень доказательности: 1Ь

Класс рекомендаций: А

H. pylori и кишечная метаплазия

---

Утверждение 11а: Накоплены доказательства того, что функция тела желудка улучшается после эрадика- ции H. pylori. Однако связь данного факта с регрессом атрофического гастрита остается неопределенной.

Уровень доказательности: 2а

Класс рекомендаций: В

Утверждение 11b: Нет данных о том, что эрадикация H. pylori может привести к регрессированию кишеч­ной метаплазии.

Уровень доказательности: 2а

Класс рекомендаций: В

Эрадикация H. pylori способна препятствовать раз­витию рака желудка. Было показано, что эрадика- ция H. pylori может предотвратить прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки желудка у человека. Считается, что в гистологическом каска­де, ответственном за переход хронического гастрита в аденокарциному, имеется «точка невозврата». После нее вероятность того, что эрадикация предотвратит рак желудка, очень мала. По-видимому, после разви­тия кишечной метаплазии эрадикация хотя и замедля­ет ее прогрессирование, но не может полностью пред­упредить рак желудка. Для атрофии ситуация иная — эффект эрадикации в теле и в антральном отделе желудка не одинаков. Метаанализ 12 исследований с участием 2658 пациентов показал, что эрадикация H. pylori при атрофии достоверно улучшает состояние слизистой оболочки тела, но не антрального отдела желудка, и не влияет на кишечную метаплазию.

H. pylori и MALT-лимфома желудка

---

Утверждение 12: Эрадикация H. pylori — терапия первой линии при низкодифференцированной лим- фоме желудка (MALT-лимфома).

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

Низкодифференцированная MALT-лимфома со­ставляет до 50% случаев неходжкинских лимфом с поражением желудочно-кишечного тракта. В боль­шинстве случаев MALT-лимфома связана с инфекци­ей H. pylori и на ранних стадиях (VII стадии по клас­сификации Lugano) у 60-80% пациентов излечивается с помощью эрадикации H. pylori. При наличии транс­локации t (11,18) эрадикация H. pylori обычно неэф­фективна, и таким пациентам необходимы дополни­тельные и альтернативные методы терапии. После эрадикации H. pylori необходимо активное наблюдение за состоянием пациентов и применение альтернатив­ных методов лечения при прогрессировании заболева­ния или отсутствии ответа на терапию.

H. pylori и поражение других органов и систем

---

Утверждение 13: Имеются доказательства того, что инфекция H. pylori связана с развитием железодефи­цитной анемии неуточненной этиологии, идиопати- ческой тромбоцитопенической пурпуры и дефицита витамина В₁₂. При этих заболеваниях необходимы проведение тестов на H. pylori и, при положительных результатах, — эрадикация.

Железодефицитная анемия

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

Дефицит витамина В₁₂

Уровень доказательности: 3b

Класс рекомендаций: В

Имеющиеся данные не позволяют утверждать, что между H. pylori и другими заболеваниями (включая болезни сердечно-сосудистой системы и неврологи­ческие заболевания) существует четкая взаимосвязь.

Связь между H. pylori и железодефицитной ане­мией неуточненной этиологии убедительно доказа­на как для взрослой, так и для детской популяции. В последние годы было проведено два независимых метаанализа, один из которых показал, что между ин­фекцией H. pylori и железодефицитной анемией суще­ствует четкая взаимосвязь, другой — что эрадикация

H. pylori повышает уровень гемоглобина у таких паци­ентов. Аналогично систематический обзор литерату­ры показал, что более чем у 50% взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой наблюдалось повышение уровня тромбоцитов после успешной эрадикации H. pylori, а частота ответа на те­рапию оказалась выше в странах с более высокой рас­пространенностью H. pylori в популяции.

---

Утверждение 14: Имеющиеся данные не позволяют утверждать, что H. pylori обладает защитным действи­ем в отношении следующих заболеваний, а также то, что эрадикация вызывает или усугубляет их. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования.

1. Бронхиальная астма и атопия.
2. Ожирение и ассоциированные с ним заболевания.

Утверждение 15: У пациентов, инфицированных H. pylori, эрадикация увеличивает биодоступность ти­роксина и L-дофа.

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: В

Была выявлена взаимосвязь между H. pylori и неко­торыми неврологическими заболеваниями, включая инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Однако этих данных недостаточно для установления четкой причинно-следственной связи или взаимосвязи с лечением. Аналогичная ситуация с ишемической болез­нью сердца (ИБС) — некоторые исследования показали, что ИБС и инфекция H. pylori взаимосвязаны. При этом наиболее сильная связь отмечается при инфицировании CagA -положительным штаммом H. pylori. В одном ис­следовании было продемонстрировано, что положитель­ный серологический тест на CagA достоверно ассоци­ирован с частотой острых коронарных событий. В ряде популяций между частотой инфекции H. pylori и распро­страненностью некоторых заболеваний, таких как астма и ожирение, выявлена обратная связь. В обширной ко­горте пациентов из США была продемонстрирована от­рицательная связь между инфекцией H. pylori в детском возрасте и астмой и аллергией. Однако этого не наблю­далось в долгосрочном непрерывном исследовании по изучению серологических маркеров H. pylori среди на­селения Европы. Большое когортное исследование не выявило взаимосвязи между статусом по H. pylori среди населения США и индексом массы тела (ИМТ).

Инфекция H. pylori ассоциирована с нарушением всасывания некоторых лекарственных препаратов. Возможно, что в основе этого лежит снижение секре­ции кислоты у инфицированных пациентов. Была вы­явлена четкая взаимосвязь между инфекцией H. pylori и снижением биодоступности тироксина и L-дофа, при этом лечение H. pylori приводило к увеличению биодоступности обоих препаратов. Однако на сегод­няшний день отсутствуют данные о клинической зна­чимости данного феномена.

Факторы вирулентности H. pylori и генетические поли­морфизмы хозяина

---

Утверждение 16: Известно, что некоторые факторы вирулентности H. pylori и генетические полиморфиз­мы хозяина влияют на риск развития некоторых за­болеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori. Однако нет данных, что стратегия, основанная на определении этих факторов, может применяться в клинической практике.

Существует множество исследований, посвящен­ных связи бактериальных факторов вирулентности и генетических полиморфизмов хозяина с характером гастрита и риском других заболеваний, в особенности язвенной болезни и рака желудка. В сочетании друг с другом они значительно увеличивают риск — напри­мер, в одном исследовании продемонстрировано, что у пациентов, инфицированных штаммами H. pylori, вырабатывающими вакуолизирующий цитотоксин (vacA 81), возрастает риск рака желудка (отношение шансов — 87). Аналогичная закономерность была продемонстрирована для специфического генотипа, характеризующегося синтезом интерлейкина 1b(но­сители полиморфизма IL-1B-511*T). Однако клини­ческая значимость анализа факторов вирулентности и генетических полиморфизмов хозяина остается не­определенной.

Часть 2. Диагностика и лечение инфекции

H. pylori Неинвазивные диагностические тесты

---

Утверждение 1: Диагностическая точность анализа кала на наличие антигенов с применением монокло­нальных антител сравнима с УДТ при использовании валидированной лабораторной методики.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

В клинической практике для выявления H. pylori используется несколько неинвазивных диагности­ческих тестов. УДТ, основанный на определении ¹³С-мочевины, является лучшим тестом для диагно­стики инфекции H. pylori, он представляет собой бы­стрый и высокоточный метод. В последние годы была разработана новая методика определения антигенов H. pylori в кале, в которой вместо поликлональных антител используются моноклональные. Метаанализ 22 исследований с участием 2499 пациентов показал, что лабораторное определение антигенов в кале с применением моноклональных антител является вы­сокоточным методом как для первичной диагностики H. pylori, так и для контроля результата лечения. По­лученные данные были подтверждены в дальнейших исследованиях.

---

Утверждение 2: Различные серологические тесты не эквивалентны. Ввиду вариабельности результатов и неодинаковой точности коммерческих тестов следует использовать только валидированный тест с IgG.

Уровень доказательности: 1Ь

Класс рекомендаций: В

Утверждение 3: Валидированный серологический тест с IgG может использоваться в следующих кли­нических ситуациях: недавнее использование про- тивомикробных или антисекреторных препаратов, язвенное кровотечение, атрофия, злокачественные новообразования желудка.

Уровень доказательности: 1b

Классрекомендаций: В

---

Серологический метод — третий среди неинва­зивных диагностических тестов для диагностики инфекции H. pylori. Учитывая хронический характер инфекции, следует определять только IgG. Предпо­чтительным методом является иммуноферментный анализ (ИФА).

Как было отмечено в предыдущих Маастрихтских соглашениях, серологические тесты — единственные методы диагностики H. pylori, на которые не оказы­вают влияния локальные изменения слизистой обо­лочки желудка, приводящие к низкому содержанию микроорганизмов и ложноотрицательным резуль­татам при применении других тестов. Это связано с тем, что уровень антител к H. pylori, и в особенности к наиболее специфическому антигену CagA, оста­ется повышенным, несмотря на временное умень­шение бактериальной нагрузки, а также в течение длительного времени после исчезновения H. pylori из желудка.

Серологические тесты на H. pylori вместе с опреде­лением соотношения пепсиногена I/II в сыворотке могут служить неинвазивным методом диагностики предраковых состояний, несмотря на их ограничен­ную чувствительность.

Утверждение 4: У пациентов, принимающих ИПП:

(1) по возможности, ИПП необходимо отменить за 2 недели до проведения культурального исследования, гистологического анализа, быстрого уреазного теста, УДТ или анализа кала.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

(2) Если отмена ИПП невозможна, предпочтитель­но проведение валидированного серологического те­ста с ^О.

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: В

В настоящее время ИПП является широко доступ­ным классом лекарственных препаратов в связи с распространенностью дженериков и безрецептурной продажей во многих странах. Эффективное устране­ние боли и изжоги обуславливает частое применение ИПП для симптоматического лечения диспепсии. Поэтому многие пациенты, обращающиеся к врачу с жалобами на диспепсию, уже принимают ИПП.

В нескольких исследованиях было показано, что, повышая рН желудка, ИПП приводят к определен­ным локальным изменениям слизистой оболочки. Снижается бактериальная нагрузка, особенно в ан­тральном отделе, что приводит к ложноотрицатель­ным результатам диагностических тестов, за исклю­чением серологических.

В большинстве исследований, где применялся УДТ, частота ложноотрицательных результатов дости­гала 10-40%. Аналогичные данные были получены для определения антигенов бактерии в кале, для тестов, основанных на выполнении биопсии (культуральное исследование, быстрый уреазный тест, гистологиче­ское исследование). Оценка метода ПЦР не прово­дилась.

Учитывая, что антитела к H. pylori сохраняются в течение многих месяцев после подавления и даже эрадикации микроорганизма, серологический тест — единственный тест, на который не оказывает влияния снижение бактериальной нагрузки.

Тем не менее отмена ИПП за две недели до проведе­ния исследования позволяет восстановить популяцию микроорганизмов в желудке. При этом ранее отри­цательные тесты (УДТ, определение антигенов в кале, быстрый уреазный тест, гистологическое или культу­ральное исследования) могут стать положительными. Ингибиторы Н₂-рецепторов также могут привести

к ложноотрицательным результатам, но для данной группы препаратов этот эффект менее выражен.

Подход, основанный на использовании эндоскопическо­го исследования

---

Утверждение 5: (1) Культуральное исследование и стандартное определение чувствительности к анти­биотикам перед терапией первой линии важно про­водить в регионах или популяциях с высокой рези­стентностью к кларитромицину, если планируется использовать стандартную трехкомпонентную эради- кационную терапию, одним из компонентов которой является кларитромицин. Более того, культуральное исследование и стандартное определение чувстви­тельности к антибиотикам необходимо проводить перед терапией второй линии во всех регионах, в том случае если выполняется эндоскопическое исследо­вание (по другой причине), а также при неэффектив­ности терапии второй линии.

Уровень доказательности: 5

Классрекомендаций: D

(2) Если проведение стандартного теста чувстви­тельности к антибиотикам невозможно, для опре­деления резистентности H. pylori к кларитромицину и/или фторхинолонам могут использоваться молеку­лярные тесты, которые выполняются непосредствен­но на гастробиоптате.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

---

При проведении эндоскопии могут выполняться тесты, требующие получения гастробиоптата (бы­стрый уреазный тест, гистологическое и культураль­ное исследования). Основное преимущество культу­рального исследования — возможность определения чувствительности H. pylori к антибиотикам. Обосно­ванием данного подхода может служить тот факт, что при резистентности к кларитромицину эффектив­ность стандартной трехкомпонентной эрадикацион- ной терапии (одним из компонентов которой являет­ся кларитромицин) очень низка и составляет не более 10-30%. В ряде исследований было показано, что ин­дивидуально подобранная терапия, с учетом чувстви­тельности к антибиотикам, эффективнее стандартной эрадикационной терапии.

При отсутствии ответа на первичную терапию пе­ред назначением препаратов второй линии при про­ведении эндоскопии, вне зависимости от региона, не­обходимо проведение культурального исследования (стандартное определение чувствительности к анти­биотикам). Это связано с высокой вероятностью ре­зистентности к антибиотикам. Так, для кларитроми- цина уровень резистентности достигает 60-70%.

При отсутствии ответа на терапию второй линии исследование чувствительности к антибиотикам про­водится во всех случаях, в соответствии с рекоменда­циями предыдущего Маастрихтского соглашения.

Если проведение культурального исследования (и определение стандартной чувствительности к антибиотикам) невозможно, для определения рези­стентности H. pylori к кларитромицину и/или фторхи- нолонам могут использоваться молекулярные тесты (включая флуоресцентную гибридизацию in situ), ко­торые выполняются на гастробиоптате.

Улучшенная чувствительность молекулярных те­стов позволяет определять резистентные микроор­ганизмы даже тогда, когда они составляют лишь не­большую долю от общей бактериальной нагрузки. Дальнейшие исследования позволят оценить, дей­ствительно ли молекулярные тесты предсказывают отсутствие ответа на терапию точнее, чем фенотипи­ческие.

 

Утверждение 6: (1) При проведении культурального исследования H. pylori (гастробиоптат) стандартный тест по определению резистентности к антибиотикам должен включать метронидазол.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

(2) Если резистентность к кларитромицину оцени­вается при помощи молекулярных тестов, проведение культурального исследования для определения рези­стентности к метронидазолу не рекомендуется.

Уровень доказательности: 5

Класс рекомендаций: D

---

Обоснованием данного подхода является тот факт, что стандартное определение чувствительности к метронидазолу не обладает высокой воспроизво­димостью, а альтернативные молекулярные тесты отсутствуют. При этом показано, что в целом рези­стентность к метронидазолу (если она определяется) ассоциирована с более низкой частотой эрадикации H. pylori (от 5 до 25%), в том числе при «последова­тельной» терапии (по сравнению со штаммами, чув­ствительными к метронидазолу). Увеличение продол­жительности лечения и дозы метронидазола способно частично преодолеть резистентность.

Лечение

Возможные схемы лечения

♦ Трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол, была предложена на первой Маастрихтской конференции и стала универсальной схемой лечения ин­фекции H. pylori. Она рекомендована всеми мировыми согласительными конференциями. Однако, согласно последним данным, эффективность трехкомпонент­ной терапии снижается. Часто она позволяет добить­ся успеха лишь в 70% случаев, что ниже исходной ча­стоты излечения в 80% и намного ниже показателя, ожидаемого для инфекционного заболевания.

♦ Также было высказано предположение о том, что с ИПП следует принимать три антибиотика (че­тырехкомпонентная терапия без препаратов висмута).

♦ Общий обзор возможных схем лечения пред­ставлен в таблицах 2 и 3.

---

Утверждение 7: Не следует назначать трехкомпо­нентную терапию, включающую ИПП и кларитро- мицин, без предварительного определения чувстви­тельности к антибиотикам в регионах, где уровень резистентности к кларитромицину превышает 15-20%.

Уровень доказательности:

5 Класс рекомендаций: D

---

Существует несколько объяснений снижения эф­фективности стандартной трехкомпонентной тера­пии: низкая приверженность к лечению, высокая кислотность желудка, высокая бактериальная нагруз­ка, тип штаммов, однако наиболее важным фактором является повышение резистентности H. pylori к кларитромицину. Общая резистентность к кларитроми- цину в Европе увеличилась с 9% (1998 год) до 17,6% в 2008-2009 годах. Это общая для всей Европы зако­номерность, и на сегодняшний день в большинстве стран Центральной, Западной и Южной Европы уро­вень резистентности к кларитромицину превышает 20%, что считается высоким показателем. В странах Северной Европы он составляет менее 10% и расце­нивается как низкий.

Согласно рекомендациям по оценке медицинских препаратов для лечения бактериальных инфекций Европейского медицинского агентства, можно вы­делить три категории микроорганизмов в зависимо­сти от их чувствительности к антибиотику: обычно чувствительные (уровень резистентных штаммов в популяции 0-10%), непостоянно чувствительные (резистентность 10-50%), обычно устойчивые (рези­стентность > 50%). В настоящее время H. pylori соот­ветствует второй категории (за исключением стран Северной Европы).

Пороговым значением между высоким и низким уровнем резистентности к кларитромицину рекомен­дуется считать показатель в 15-20%.

Эрадикационная терапия в регионах с низким уров­нем резистентности к кларитромицину

Терапия первой линии

---

Утверждение 8: В регионах, где уровень резистент­ности к кларитромицину низкий, схема с кларитромицином является рекомендованной эмпирической терапией первой линии. Возможной альтернативой является четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

В данных регионах стандартная трехкомпонентная терапия, включающая ИПП и кларитромицин, оста­ется терапией первой линии (как и схема с примене­нием препарата висмута).

Были предложены различные способы по улуч­шению схем, включающих ИПП, кларитромицин и амоксициллин/метронидазол.

♦ Увеличение дозы ИПП.

---

Утверждение 9: Использование высоких доз ИПП (два раза в день) повышает эффективность трехком­понентной терапии.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

Имеются прямые и косвенные доказательства того, что ИПП в высоких дозах увеличивают частоту успешного лечения инфекции H. pylori.

Прямые доказательства получены из метаанали­за, демонстрирующего, что высокие дозы ИПП уве­личивают частоту излечения на 6-10% по сравнению со стандартными дозами. Дополнительный анализ этих данных показал, что максимальный эффект на­блюдался в исследованиях по сравнению высоких доз наиболее эффективных ИПП второго поколения (эзомепразол 40 мг два раза в день) со стандартными дозами ИПП первой линии (также два раза в день).

♦ Увеличение продолжительности лечения.

---

Утверждение 10: Возможно увеличение продолжи­тельности трехкомпонентной терапии, включающей ИПП и кларитромицин, с 7 до 10-14 дней. Это повы­шает частоту успешной эрадикации приблизительно на 5%.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

Были проведены четыре метаанализа, показавшие очень сходные результаты: 10-дневная схема лечения увеличивает частоту эрадикации на 4%, 14-дневная — на 5-6%, по сравнению с недельной схемой терапии. Различий по частоте побочных эффектов выявлено не было. Хотя различия по эффективности оказались статистически значимыми, их практическую значи­мость еще предстоит оценить (экономическая эффек­тивность и т.д.).

♦ Использование в качестве второго антибиотика метронидазола вместо амоксициллина.

---

Утверждение 11: Схемы ИПП — кларитромицин — метронидазол (ИКМ) и ИПП — кларитромицин — амоксициллин (ИКА) эквивалентны.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

Метаанализ ОгзЪег! е! а1. к IV Маастрихтской кон­ференции был обновлен. Проведен дополнительный анализ исследований с использованием тех же вы­соких доз кларитромицина (500 мг) в обеих группах. Было показано, что частота эрадикации для схемы ИКМ составляет 71%, для схемы ИКА — 65%, однако различия оказались статистически незначимыми (от­ношение шансов 0,82; доверительный интервал 95%, 0,58-1,16).

♦ Использование дополнительных методов лече­ния.

---

Утверждение 12: Некоторые пробиотики и пребио- тики, используемые в качестве дополнительных пре­паратов, демонстрируют многообещающие результа­ты (снижение частоты побочных эффектов).

Уровень доказательности: 5

Класс рекомендаций: D

Лактоферрин используется для улучшения резуль­татов лечения H. pylori.Два метаанализа показали, что лактоферрин повышает эффективность трехкомпо­нентной терапии, включающей ИПП и кларитроми- цин. Однако следует учитывать невысокое качество многих исследований и ограниченное число центров проведения исследования, что не позволяет дать по­ложительные рекомендации.

Метаанализы исследований по использованию лактобактерий гетерогенны, поскольку в них приме­нялись различные виды и штаммы. Необходимы до­полнительные исследования для определения штам­ма, дозы и способа применения.

Обнадеживающие результаты получены в метаана­лизе по использованию Saccharomyces boulardii в ка­честве дополнения к трехкомпонентной терапии (от­ношение шансов 0,46; доверительный интервал 95%, 0,3-0,7).

Наиболее вероятно, что эти методы лечения сни­жают частоту побочных эффектов (в особенности ди­ареи) и косвенно способствуют увеличению частоты эрадикации. Необходимы дальнейшие исследования.

♦ Другие факторы.

---

Утверждение 13: Трехкомпонентная схема, включа­ющая ИПП и кларитромицин, не нуждается в инди­видуальной коррекции (за исключением дозы).
Уровень доказательности: 5 
Класс рекомендаций: Б

Помимо полиморфизмов СУР2С19 и МБК1, влия­ющих на биодоступность ИПП, а также полиморфиз­мов интерлейкина (ИЛ)-1β, изменяющих кислотность желудка при инфицировании H. pylori, необходимо учитывать и другие факторы: тип заболевания, ИМТ, курение. Лечение пациентов с язвенной болезнью де­монстрирует более высокие результаты, чем лечение пациентов с функциональной диспепсией (ФД). В некоторых исследованиях продемонстрирована взаи­мосвязь между резистентностью к кларитромицину и диагнозом ФД, однако причины ее возникновения не уточнялись.

У пациентов с высоким ИМТ, особенно при ожи­рении, объем распределения лекарственных препа­ратов увеличивается. В связи с этим может снижаться содержание препарата в слизистой оболочке желудка и, соответственно, увеличивается риск отсутствия от­вета на терапию. Для азиатских пациентов, имеющих более низкий ИМТ, характерны лучшие результаты лечения.

Одним из факторов, влияющих на успех лечения, является курение. Общее отношение шансов для не­эффективной эрадикации среди курящих и некуря­щих пациентов составило 1,95 (95% доверительный интервал 1,55-2,45), что соответствует среднему раз­личию 8,4% (частота эрадикации, результаты метаа­нализа). Причина может заключаться в более низком высвобождении антибиотика из кровотока и умень­шении рН желудка при курении. Кроме того, никотин способен усиливать активность вакуолизирующего токсина H. pylori в клетках желудка. Также это может являться показателем низкой приверженности к лече­нию.

Терапия второй линии

---

Утверждение 14: (1) В случае неэффективности трехкомпонентной терапии, включающей ИПП и кларитромицин, показана четырехкомпонентная те­рапия с препаратом висмута или трехкомпонентная терапия с левофлоксацином.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

(2) Необходимо принимать во внимание растущий уровень резистентности к левофлоксацину.

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: В

---

Отсутствие кларитромицина в схеме эмпирической терапии второй линии объясняется селекцией кла- ритромицин-резистентных штаммов. В трех практи­ческих исследованиях были оценены рекомендации Маастрихт III, касающиеся последовательности те­рапии в ежедневной клинической практике (трехком­понентная терапия, затем — четырехкомпонентная). Было показано, что подход Маастрихт III позволяет достичь высокой частоты эрадикации. Азиатские ис­следования предполагают, что четырехкомпонентная схема в Азии также является эффективной терапией второй линии.

Недавно проведенный метаанализ, посвященный четырехкомпонентной терапии, показал, что рези­стентность к метронидазолу имеет ограниченное вли­яние на результат при адекватных дозах и продолжи­тельности лечения. Также была продемонстрирована высокая приверженность к четырехкомпонентной терапии. Этот способ соответствует критериям, пред­ложенным для терапии второй линии: отсутствуют ключевые антибиотики первой линии (кларитроми- цин), резистентность к кларитромицину не влияет на эффективность лечения, резистентность к метронидазолу in vitro не оказывает значимого влияния на результат четырехкомпонентной терапии, привер­женность к лечению является высокой, данная схема эффективна в большинстве регионов мира.

10-дневный прием комбинации в составе ИПП, левофлоксацина, амоксициллина представляет со­бой альтернативу терапии второй линии, основанную на результатах исследований последних лет. Однако быстрое развитие резистентности может в будущем поставить под угрозу ее эффективность. Настоятель­но не рекомендуется использовать левофлоксацин у пациентов с хроническими бронхолегочными забо­леваниями, поскольку такие больные могли получать фторхинолоны. Рекомендуется по возможности опре­делять чувствительность к левофлоксацину.

Терапия третьей линии

---

Утверждение 15: При неэффективности терапии второй линии лечение по возможности должно осно­вываться на определении чувствительности к анти­биотикам.

Уровень доказательности: 4

Класс рекомендаций: А

---

При неэффективности первой и второй линий терапии рекомендуется эмпирически назначать не использовавшиеся ранее антибиотики, однако по возможности следует всегда проводить биопсию же­лудка и культуральное исследование H. pylori с опре­делением чувствительности к антибиотикам. Это позволит подобрать оптимальные препараты среди множества антибиотиков, которые могут исполь­зоваться для лечения H. pylori и к которым может развиться резистентность. Кроме уже упомянутых кларитромицина и левофлоксацина возможно при­менение рифабутина.

Эрадикационная терапия в регионах или популяциях с высоким уровнем резистентности к кларитромицину

Терапия первой линии

---

Утверждение 16: В регионах с высоким уровнем ре­зистентности к кларитромицину рекомендованной эмпирической терапией первой линии является че­тырехкомпонентная терапия с препаратом висмута. Если применение такой схемы невозможно, показана «последовательная» терапия или четырехкомпонент­ная терапия без препаратов висмута.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину терапией первой линии является четырехкомпонентная схема с препаратом висмута. В этих условиях, если определение чувствительно­сти к антибиотикам невозможно, исключение кла- ритромицина из стандартной схемы лечения счита­ется обязательным. Рекомендуемая схема включает в себя соли висмута (резистентность к которым не описана), тетрациклин (резистентность к тетраци­клину редко встречается в Европе) и метронидазол, для которого распространена резистентность in vitro,преодолеваемая увеличением продолжительности лечения.

Хорошие результаты для данных схем были проде­монстрированы в нескольких исследованиях. Более того, вне зависимости от количества таблеток при­верженность к лечению была удовлетворительной, и схемы с препаратами висмута не увеличивали ча­стоту побочных эффектов, по сравнению со стан­дартной трехкомпонентной терапией, включающей кларитромицин.

Однако в некоторых регионах препараты висмута могут быть недоступны. В этом случае показана «по­следовательная» терапия. Хотя она включает кла- ритромицин и поэтому не является оптимальным вариантом, показано, что во многих случаях рези­стентность к кларитромицину удается преодолеть. Частота успешного лечения для кларитромицин- резистентных штаммов составляет 75%. Также воз­можно применение четырехкомпонентной терапии без препаратов висмута («одновременный» режим терапии).

Терапия второй линии

---

Утверждение 17: (1) В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину при неэффектив­ности четырехкомпонентной терапии с препаратом висмута показана трехкомпонентная терапия, вклю­чающая левофлоксацин.

Уровень доказательности: 5

Классрекомендаций: D

 

(2) Необходимо принимать во внимание растущий уровень резистентности к левофлоксацину.

Уровень доказательности:2b  
Класс рекомендаций: В

---

При неэффективности терапии второй линии (че­тырехкомпонентная схема с препаратом висмута) ре­комендуется использовать схему, включающую ИПП и левофлоксацин. При этом следует принимать во внимание растущий уровень резистентности к лево- флоксацину.

Терапия третьей линии

---

Утверждение 18: При неэффективности терапии второй линии лечение по возможности должно осно­вываться на определении чувствительности к анти­биотикам.

Уровень доказательности: 4

Класс рекомендаций: А

---

Данная рекомендация сохраняется без изменений как для регионов с низким уровнем резистентности к кларитромицину.

 

Варианты лечения при аллергических реакциях на пенициллин

Утверждение 19: При аллергических реакциях на пенициллин в регионах с низким уровнем резистент­ности к кларитромицину в качестве терапии первой линии может быть назначена схема ИПП — кларитро- мицин-метронидазол, в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину — четырехкомпо­нентная терапия с препаратами висмута.

В качестве дополнительной альтернативы при ал­лергических реакциях на пенициллин («терапия спа­сения») в регионах с низким уровнем резистентности к фторхинолонам может использоваться схема ИПП— кларитромицин — левофлоксацин.

Уровень доказательности: 2с

Классрекомендаций: В

Для этой относительно большой категории паци­ентов трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и метронидазол, в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину исполь­зуется наиболее часто. Комбинация ИПП — тетраци­клин — метронидазол, а также четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута являются альтернати­вой в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину.

В качестве «терапии спасения» используется ле- вофлоксацин, однако быстрое развитие резистентно­сти в некоторых регионах может поставить под угрозу его эффективность.

Наблюдение после лечения H. pylori

---

Утверждение 20: Уреазный дыхательный тест или валидированный лабораторный метод анализа кала с использованием моноклональных антител — неинва­зивные методы, рекомендуемые для оценки эффек­тивности эрадикационной терапии. Использование серологических методов не рекомендуется.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

Утверждение 21: Результат эрадикации H. pylori определяется как минимум через 4 недели после окончания лечения.

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: В

 

Табл. 3. Лечение язвенной болезни, сочетающейся с инфекцией Н. руlоri

 

Утверждение	Уровень доказательности	Класс рекомендаций
При неосложненной ЯБДПК длительное подавление кислотной секреции при помощи ИПП после лечения H. pylori не рекомендуется.	5	D
При ЯБЖ и осложненной ЯБДПК рекомендуется длительный прием ИПП.	1а	А
При язвенном кровотечении эрадикационную терапию H. pylori следует начинать с возобновлением перорального питания.	1а	А

 

ЯБЖ — язвенная болезнь желудка; ЯБДПК — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки; ИПП — ингибиторы протонной помпы.

 

В отдельных случаях, когда диагностирована яз­венная болезнь или MALT -лимфома желудка, для подтверждения эрадикации H. pylori в период наблю­дения необходимо проводить эндоскопическое иссле­дование и биопсию. В других случаях используются неинвазивные тесты.

На сегодняшний день существует большое коли­чество данных, подтверждающих, что УДТ является оптимальным тестом для контроля эффективности эрадикации H. pylori. Продолжает обсуждаться вопрос о времени его проведения. Обострения, которые на­блюдаются через 6 месяцев или через год после эради­кации H. pylori, чаще всего связаны с рецидивом того же инфекционного процесса, а не с истинной реин­фекцией. Поэтому рекомендуемый период в 4 недели продолжает обсуждаться, и высказываются предложе­ния увеличить его до 6 или 8 недель. Однако послед­ние данные не позволяют подтвердить их.

Утверждение 22: (1) При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) дли­тельное подавление кислотной секреции при помощи ИПП после лечения H. pylori не рекомендуется.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

(2) При язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и ослож­ненной ЯБДПК рекомендуется длительный прием ИПП.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

H. pylori — ключевой фактор, необходимый для раз­вития язвенной болезни, и эрадикационная терапия рекомендуется как при ЯБЖ, так и при ЯБДПК. По­казано, что эрадикация H. pylori позволяет добиться рубцевания язвенного дефекта в более чем 90% слу­чаев. Длительное подавление кислотной секреции с помощью ИПП не показано после успешной эради- кации H. pylori при неосложненной ЯБДПК.

Исследования по изучению осложненной ЯБДПК и ЯБЖ подтвердили необходимость длительного при­ема ИПП после эрадикации. Прием ИПП после эра- дикационной терапии следует продолжать до полного рубцевания язвенного дефекта при ЯБЖ и до под­тверждения успешной эрадикации H. pylori при ос­ложненной ЯБДПК.

---

Утверждение 23: При язвенном кровотечении эра- дикационную терапию H. pylori следует начинать с возобновлением перорального питания.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

---

Кровотечение — частое и тяжелое осложнение язвен­ной болезни. Хорошо известно, что эрадикация H. pylori эффективно предотвращает рецидивы кровотечения у инфицированных пациентов. Поскольку ИПП эф­фективнее предотвращают рецидивы кровотечения у H. pylori -положительных пациентов, предполагается возможность не проводить терапию инфекции H. pylori до полного заживления язвы. Тем не менее показано, что наличие инфекции H. pylori или ее эрадикация не влияют на частоту ранних рецидивов язвенного крово­течения после эндоскопического гемостаза. С другой стороны, начало терапии после выписки снижает при­верженность к лечению или приводит к тому, что паци­ент не получает лечения и не наблюдается. Основываясь на аналитическом методе принятия решений, было вы­сказано предположение, что эмпирическая терапия ин­фекции H. pylori у пациентов с язвенным кровотечением сразу после возобновления питания является наиболее экономически эффективной стратегией профилактики рецидива кровотечения. Наиболее существенным пара­метром в данном случае является распространенность инфекции H. pylori среди пациентов с язвенным крово­течением. Обычно она ниже, чем при неосложненной язвенной болезни, и, по данным различных европей­ских исследований, составляет от 43 до 56% (возможно, различия обусловлены использованием НПВП).

Часть 3. Профилактика рака желудка и других осложнений

---

Утверждение 1: Инфекция H. pylori является основ­ным фактором риска рака желудка. Поэтому эрадикация H. pylori — наиболее перспективная стратегия по снижению частоты рака желудка.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

Данное утверждение, основанное на четких научных доказательствах, впервые было опубликовано в отчете согласительной конференции Маастрихт III. Получен­ные впоследствии данные еще раз подтвердили, что ин­фекция H. pylori является основным доказанным факто­ром риска развития некардиального рака желудка.

В основе этой рекомендации лежат эпидемиологи­ческие данные, а также результаты экспериментальных исследований in vitro и in vivo. Их подтверждают клини­ческие наблюдения и терапевтические исследования.

По оценкам первых эпидемиологических исследова­ний, риск некардиального рака желудка при инфициро­вании H. pylori увеличивался в три раза. Более поздние эпидемиологические исследования с усовершенство­ванной методологией и лучшим контролем показали, что риск увеличивается по крайней мере в двадцать раз.

Роль H. pylori в биологическом каскаде, ведущем к раку желудка, была продемонстрирована в экспери­ментальных моделях in vivo. Трансгенная экспрессия ИЛ-1β (провоспалительный и подавляющий кислот­ную секрецию цитокин) париетальными клетками желудка приводила к развитию спонтанного гастри­та, мобилизации клеток-супрессоров миелоидного происхождения и дисплазии. При инфицировании Helicobacter felis данные изменения прогрессировали до стадии рака. В эксперементальной модели H. pylori- ассоциированного гастрита потенциальными «пред­шественниками» рака желудка были клетки — произ­водные костного мозга.

Обсервационные и контролируемые исследования

Эрадикационная терапия эффективно предотвра­щает рак желудка в том случае, если она назначается до развития предраковых изменений слизистой обо­лочки. Интервенционные исследования, проведен­ные в Колумбии, Китае и Японии, подтверждают, что эрадикация H. pylori является наиболее эффектив­ным методом профилактики рака желудка, однако она более эффективна при отсутствии атрофического гастрита или кишечной метаплазии. Общий анализ шести исследований с участием 6695 пациентов (пре­имущественно азиатской национальности), с пери­одом наблюдения 4-10 лет, показал, что отношение рисков для рака желудка после эрадикации H. pylori составляет 0,65 (95% доверительный интервал 0,43­-0,98). После эрадикации частота рака желудка до­стоверно снижалась лишь у пациентов с нормальным уровнем сывороточного пепсиногена. Это позволяет предположить, что рак желудка, возникающий после эрадикации, связан с наличием распространенного атрофического гастрита, присутствовавшего и до на­чала эрадикационной терапии. Эрадикация H. pylori обладает преимуществами у большинства лиц с нор­мальным уровнем сывороточного пепсиногена I, а также с умеренно выраженной атрофией.

В экспериментальных исследованиях (монголь­ские песчанки и мыши) было показано, что ранняя эрадикация H. pylori успешно предупреждает развитие рака желудка.

---

Утверждение 2: Имеются серьезные доказательства того, что инфицирование H. pylori оказывает прямое мутагенное действие в клеточных линиях и животных моделях.

Уровень доказательности: не оценивается

Класс рекомендаций: С

---

H. pylori оказывает прямое мутагенное действие у мышей. Это связано с продолжительностью инфек­ционного процесса и полом животного. В исследо­ваниях, проведенных на клеточных линиях (клетки желудка), сообщалось о генетической нестабильности ядерной и митохондриальной ДНК. H. pylori вызывал предраковые состояния и рак в экспериментальных моделях т V^VО. Это доказывает, что инфекция H. pylori может запускать биологический каскад, приводящий к раку желудка. Наиболее важным изолированным канцерогенным фактором H. pylori может являть­ся CagA, который бактерии вводят в эпителиальные клетки слизистой оболочки хозяина. В недавно про­веденных исследованиях было показано, что транс­генная экспрессия CagA у мышей приводит к разви­тию рака желудка даже при отсутствии гастрита. Это свидетельствует о том, что CagA является бактериаль­ным онкогеном. Аналогичных данных для человека на сегодняшний день нет.

---

Утверждение 3: На риск развития рака желудка вли­яют факторы вирулентности бактерии, однако спе­цифического маркера, рекомендованного для исполь­зования в клинической практике, нет.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

Среди факторов патогенности бактерий, увеличи­вающих риск развития рака желудка, наиболее важ­ными являются CagA и VacA.

Онкогенный потенциал факторов вирулентности связан с отдельными полиморфизмами CagA и VacA. Географическая вариабельность онкогенного потен­циала факторов вирулентности отражает неодина­ковую частоту встречаемости рака желудка в разных регионах.

---

Утверждение 4: На риск развития рака желудка влияют генетические факторы хозяина, однако спе­цифического маркера, рекомендованного для исполь­зования в клинической практике (проведение генети­ческого тестирования), нет.

Уровень доказательности: 1b

Класс рекомендаций: А

---

Важность наследственной предрасположенности, усиливающейся при наличии инфекции H. pylori, хо­рошо известна. Она ассоциирована с полиморфизма­ми генов цитокинов хозяина. Первым из выявленных полиморфизмов, увеличивающих риск атрофии и рака желудка, оказался ИЛ-1β. После этого сообщалось об аналогичных полиморфизмах других генов: фактор некроза опухоли а, ИЛ-10, интерферон у, ИЛ-8.

Результаты исследований, проведенных в различ­ных географических регионах, оказались вариабель­ными. Отношение шансов для рака желудка широко варьировалось и ассоциировалось с изменением экс­прессии гена определенных гаплотипов цитокинов.

---

Утверждение 5: Влияние факторов внешней сре­ды вторично по отношению к эффектам инфекции H. pylori .

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

Свой вклад в развитие рака желудка в различной степени вносят факторы окружающей среды или пи­тания. К ним относятся ^нитрозосоединения, натрий и соленая пища, курение, алкоголь и т.д. Существует ярко выраженная взаимосвязь между курением и аде­нокарциномой кардиального отдела желудка. Напро­тив, связь между курением и некардиальным раком желудка менее очевидна. В большинстве исследований по изучению взаимосвязи между раком желудка и фак­торами окружающей среды наличие или отсутствие инфекции H. pylori не принималось во внимание.

---

Утверждение 6: Гистологические изменения свиде­тельствуют о том, что:

1. Рак желудка редко развивается в отсутствии ак­тивного хронического гастрита.

2. Между раком желудка и распространенностью и тяжестью гастрита, а также атрофией и кишечной ме­таплазией имеется положительная ассоциация.

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: А

---

Рак желудка — многофакторное и многоэтапное за­болевание. Инфекция H. pylori является наиболее важ­ным фактором в патогенезе хронического гастрита, а также существенным фактором для 71-95% случаев рака желудка. У всех инфицированных лиц H. pylori вызывает развитие хронического активного гастрита. У пациентов, страдающих H. pylori'-ассоциированным гастритом с преимущественным поражением тела же­лудка, риск развития рака желудка особенно высок. Проспективные данные свидетельствуют о том, что лица, инфицированные H. pylori, при наличии атро­фии и кишечной метаплазии имеют 5-6-кратный риск развития пангастрита, 15-кратный — гастрита с преи­мущественным поражением тела желудка и 34-кратно повышенный риск развития рака желудка. Кишечная метаплазия и атрофия свидетельствуют о повышен­ном риске злокачественного перерождения и служат предраковыми маркерами.

Наследственный диффузный рак желудка состав­ляет менее 1% всех случаев. Это аутосомно-доминант- ная патология, не связанная с инфекцией H. pylori или гастритом. Риск развития рака желудка в течение жиз­ни для носителей мутации в гене CDH-1 составляет 40-70% (мужчины) и 60-80% (женщины).

---

Утверждение 7: На функциональном уровне задей­ствованы следующие механизмы:

1. Атрофический гастрит с поражением тела же­лудка вызывает гипохлоргидрию.

2. Гипохлоргидрия приводит к избыточному росту других микроорганизмов (кроме H. pylori), про­дуцирующих метаболиты, обладающие канце­рогенным потенциалом.

Уровень доказательности: 2с

Класс рекомендаций: А

---

Существуют прямые и косвенные доказательства того, что атрофический гастрит с поражением тела желудка приводит к гипохлоргидрии. У пациентов с гипохлоргидрией в просвете желудка наблюдает­ся избыточный рост микроорганизмов, характерных для слюны и фекалий. Исследование по сравнению группы контроля и лиц, перенесших стволовую ва- готомию или получающих подавляющие секрецию кислоты препараты, показало, что гипохлоргидрия также приводит к избыточному росту микроорганиз­мов. Некоторые из таких микроорганизмов способны восстанавливать нитраты до нитритов, увеличивая концентрацию последних в просвете желудка. Дан­ные бактерии, присутствующие в просвете желудка, могут синтезировать потенциально канцерогенные N-нитрозамины и реактивные соединения кислорода.

Показано, что в условиях гипохлоргидрии или фар­макологического подавления секреции соляной кис­лоты наблюдается избыточный рост некоторых видов бактерий, «сосуществующих» с H. pylori.

При гипохлоргидрии в желудке значительно сни­жается содержание аскорбиновой кислоты, которая представляет собой антиоксидант, связывающий кан­церогенные ^нитрозамины и реактивные соедине­ния кислорода. Инфицирование H. pylori приводит к снижению концентрации аскорбиновой кислоты в просвете желудка. При ахлоргидрии аскорбиновая кислота практически полностью исчезает.

---

Утверждение 8: Эрадикация H. pylori устраняет вос­паление слизистой оболочки желудка, замедляет или даже останавливает прогрессирование атрофии. В не­которых случаях атрофия может подвергнуться обрат­ному развитию.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

В отсутствие предраковых изменений успешная эрадикация H. pylori приводит к устранению воспале­ния слизистой оболочки. Активный воспалительный процесс, характеризующийся инфильтрацией поли­морфно-ядерными клетками, обычно разрешается в течение 4 недель, однако хроническое воспаление с лимфоцитарной инфильтрацией может сохраняться до 1 года.

Изменения, ассоциированные с атрофией, могут в некоторой степени регрессировать, однако данные по этому вопросу противоречивы. Недавно проведенный метаанализ показал, что атрофия может подвергаться обратному развитию только в теле желудка, но не в антральном отделе. Общепринятым является мнение, что кишечная метаплазия является необратимой.

---

Утверждение 9: Имеются веские доказательства того, что эрадикация H. pylori уменьшает риск разви­тия рака желудка.

Уровень доказательности: 1с

Класс рекомендаций: А

---

Первые предположения о роли эрадикации H. pylori в профилактике рака желудка были основаны на эпи­демиологических и интервенционных исследованиях на животных, а также обсервационных исследованиях с участием человека. В дальнейшем рандомизирован­ные контролируемые исследования доказали положи­тельное влияние эрадикации H. pylori на предраковые изменения слизистой оболочки, а также ее роль в пер­вичной и вторичной профилактике рака желудка.

---

Утверждение 10: Проведение эрадикационной те­рапии до развития предраковых состояний позволяет более эффективно снизить риск рака желудка.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: А

---

В ряде когортных исследований было показано, что риск рака желудка снижается после эрадикации H. pylori. Недавно проведенный метаанализ подтвердил, что эрадикация H. pylori снижает риск рака желудка. В одном исследовании достоверное снижение частоты рака желудка после лечения наблюдалось лишь в группе без предраковых состояний. Известно, что ранняя эра­дикация H. pylori позволяет предотвратить рак желудка при язвенной болезни. Чем более выражены предрако­вые изменения слизистой оболочки, тем менее вероят­но, что развитие рака желудка удастся предотвратить. Однако «точка невозврата» пока не определена.

---

Утверждение 11: Эрадикация H. pylori с целью про­филактики рака желудка экономически целесообраз­на в популяциях с высоким риском рака желудка.

Уровень доказательности: 3

Классрекомендаций: В

---

Частота встречаемости рака желудка в разных по­пуляциях неодинакова. Кроме того, существуют се­рьезные различия по распространенности инфекции H. pylori во взрослой и детской популяции. При об­суждении стратегии эрадикации H. pylori необходимо учитывать неодинаковую вирулентность, а также об­щие влияния миграции населения и ресурсы системы здравоохранения.

Скрининг молодых взрослых людей на инфекцию H. pylori в Китае может предотвратить один из четырех или шести случаев рака желудка и является экономиче­ски целесообразной стратегией. В отдельных группах с очень высоким риском рака желудка (например, лица после резекции рака желудка на ранней стадии) эради- кация H. pylori предотвращает развитие рака и умень­шает затраты системы здравоохранения. Ранняя эради­кация H. pylori («один раз в жизни») целесообразнее с экономической точки зрения, чем стратегия динами­ческого наблюдения. Однако по-прежнему не решен вопрос о риске реинфекции, возможности выявления рака желудка на ранних стадиях, а также времени вме­шательства. Эрадикация H. pylori с целью профилакти­ки рака желудка экономически целесообразна в попу­ляциях с высоким риском рака желудка.

---

Утверждение 12: Эрадикация H. pylori предостав­ляет дополнительные клинические и экономические преимущества, помимо профилактики рака желудка.

Уровень доказательности: в зависимости от заболе­вания (1а — 4)

Класс рекомендаций: В

---

Эрадикация H. pylori предоставляет дополнитель­ные клинические и экономические преимущества, помимо профилактики рака желудка.

Эрадикация позволяет предотвратить H. pylori- ассоциированные язвы желудка и/или двенадцати­перстной кишки. Пациенты, имеющие факторы риска со стороны желудочно-кишечного тракта и принимающие АСК, часто не получают каких-либо гастропро- тективных препаратов. Поэтому для них характерно увеличение риска повреждений слизистой оболочки желудка в присутствии Н. руЪп. Более того, поскольку профилактическая эрадикационная терапия снижает риски, связанные с приемом АСК, эрадикация при яз­венной болезни косвенно предотвращает возможные взаимодействия между ИПП и двойной антитромбо- цитарной терапией. Эрадикация уменьшает риск ФД, предотвращает развитие MALT -лимфомы желудка. Могут быть предотвращены железодефицитная ане­мия, идиопатическая тромбоцитопеническая пур­пура, лимфоцитарный гастрит и болезнь Менетрие. Наконец, эрадикация H. pylori излечивает гастрит (МКБ-10) и предотвращает распространение инфек­ции, что снижает затраты, связанные с последующим лечением Н. руЪи'-ассоциированных заболеваний. В одном проспективном исследовании было показано, что стратегия «test and treat» в развитых странах оку­пится приблизительно в течение 10 лет.

---

Утверждение 13: Стратегия «test and treat» должна применяться в популяциях с высокой встречаемостью рака желудка.

Уровень доказательности: 2с

Класс рекомендаций: А

---

Вероятно, популяционный скрининг — лучший способ первичной профилактики рака желудка. Одна­ко между популяциями имеются большие различия по частоте рака желудка, что может быть связано с неоди­наковой вирулентностью Н. руЪп, а также с фактора­ми питания. В Азиатско-Тихоокеанском соглашении уже рекомендуется применять стратегию эрадикации H. pylori в популяциях с высоким риском рака желудка. Данный подход может применяться и в других популя­циях высокого риска, в том числе и в Европе.

---

Утверждение 14: Валидированные серологические тесты для диагностики H. pylori и маркеры атрофии (пепсиногены) являются лучшими из имеющихся не­инвазивных методов для выявления лиц с высоким риском развития рака желудка.

Уровень доказательности: 1а

Класс рекомендаций: В

---

Определение содержания пепсиногена I в сыво­ротке позволяет выявить тяжелые предраковые состо­яния (например, тяжелая атрофия) и является при­влекательным вариантом скринингового теста для диагностики рака желудка. Большая часть случаев, выявленных при помощи данного метода в Японии, представляла собой бессимптомный рак желудка с поражением слизистой оболочки, хорошо поддаю­щийся эндоскопическому лечению.

Серологический скрининг можно проводить в стра­нах с относительно низкой частотой рака желудка, поскольку при изменении серологических маркеров, связанных с атрофическим гастритом, требуется эн­доскопический контроль. Сочетание валидированно- го для данного региона серологического теста и маркеров атрофии (пепсиногены) представляет собой лучшую неинвазивную методику по выявлению лиц с высоким риском рака желудка. Сочетание инфекции H. pylori и атрофического гастрита, по данным сероло­гического исследования, позволяет отнести пациента в группу высокого риска рака желудка. При тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка исчезновение H. pylori и, как следствие, отрицательные результа­ты серологических тестов относят пациента к группе очень высокого риска.

---

Утверждение 15: У пациентов с предраковыми из­менениями должна проводиться стратификация ри­ска, основанная на тяжести и распространенности процесса.

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: В

---

Пациенты с предраковыми изменениями слизи­стой оболочки имеют повышенный риск развития рака желудка. Эрадикация H. pylori способна предот­вратить рак желудка. Однако исследования с длитель­ным периодом наблюдения показывают, что эради­кация H. pylori предотвращает рак желудка не у всех инфицированных пациентов. При предраковых изме­нениях слизистой оболочки, существовавших на мо­мент начала лечения, эффективность эрадикации для профилактики рака желудка наименьшая. Поэтому таким пациентам показана стратификация риска, ос­нованная на тяжести и распространенности процесса.

Классификация стадий гастрита по системе OLGA дает важную информацию о возможном исходе забо­левания, в особенности о вероятности его прогресси­рования до рака желудка. Таким образом, оправдано использование этой системы в клинической практи­ке. В соответствии со стадией по OLGA и статусом по H. pylori пациенты, страдающие гастритом, могут быть стратифицированы по риску развития рака желудка, с соответствующим изменением тактики ведения.

---

Утверждение 16: Эрадикация H. pylori для профи­лактики рака желудка должна проводиться в следую­щих случаях:

• Диагноз рака желудка у родственников первой сте­пени родства.
• Пациенты с новообразованием желудка в анамне­зе, которым проводились эндоскопическое лечение или субтотальная резекция желудка.
• Пациенты, страдающие гастритом высокого риска: тяжелый пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка; тяжелая атрофия.
• Пациенты с хроническим подавлением кислотной секреции желудка (более 1 года).
• Пациенты, имеющие серьезные факторы риска рака желудка со стороны внешней среды (курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или ра­бота в карьерах/шахтах).
• Н. ру1ои'-положительные пациенты, опасающиеся развития рака желудка.

Уровень доказательности: от 1а до 4

Класс рекомендаций: А

У пациентов высокого риска для профилакти­ки рака желудка должна производиться эрадикация H. pylori. К группе высокого риска относятся род­ственники члена семьи с диагностированным раком желудка (первая степень родства). У них риск разви­тия рака желудка увеличен в два-три раза. Если рак желудка выявлен у нескольких родственников первой степени родства, риск для остальных увеличивается в 10 раз. Пациентов с мутацией в гене CDH-1 следует направить на генетическую консультацию; возможно проведение профилактической гастрэктомии.

Высокий риск — абсолютное показание для про­ведения эрадикационной терапии, однако требуется и динамическое наблюдение. Пациенты после хирур­гического вмешательства на желудке, с новообразова­нием желудка в анамнезе (MALT-лимфома, аденома, рак), страдающие пангастритом, гастритом с преиму­щественным поражением тела желудка, при наличии кишечной метаплазии и атрофии также относятся к группе высокого риска.

Риск рака желудка повышен у пациентов, более года получающих терапию, подавляющую секрецию кислоты, а также у тех, кому планируется назначить подобное лечение. Эрадикация также показана пациентам, имеющим серьезные факторы риска рака же­лудка со стороны внешней среды (злостное курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьерах/шахтах), а также проживающим в регионах с высокой распространенностью рака желудка.

Наконец, H. pylori. - положительные пациенты, опа­сающиеся развития рака желудка, также должны по­лучать эрадикационную терапию.

---

Утверждение 17: В популяциях с высоким ри­ском рака желудка показано проведение эрадикации H. pylori.

Уровень доказательности: 1с

Класс рекомендаций: А

---

Инфекция H. pylori — необходимый, но недостаточ­ный фактор для развития рака желудка. Согласно по­следним рекомендациям, в регионах высокого риска показано проведение скрининга и лечение инфекции H. pylori. В регионах с высокой распространенностью рака желудка данная стратегия является экономиче­ски целесообразной. Она наиболее эффективна до развития атрофии слизистой оболочки.

---

Утверждение 18: Факторы, которые необходимо учитывать при проведении профилактики рака же­лудка:

Частота рака желудка в популяции.

Предполагаемые изменения показателя заболева­емости раком, если планируемое вмешательство не будет проведено.

Возможности первичного звена медицинской по­мощи и другие организационные вопросы.

Предполагаемая приверженность к лечению в дан­ной популяции.

Возможности финансирования.

Возможность проведения повторного тестирова­ния и лечения в случае неэффективной эрадикации.

Уровень доказательности: не оценивается

Класс рекомендаций: А

---

При определении популяции, для которой пла­нируется стратегия профилактики, необходимо учи­тывать ряд факторов. Важным показателем является частота рака желудка. Следует оценить предполагае­мые изменения эпидемиологической ситуации, если планируемое вмешательство не будет проведено, а также возможности первичного звена медицинской помощи и другие организационные вопросы (напри­мер, финансирование).

Также необходимо принимать во внимание пред­полагаемую приверженность к лечению в данной популяции. Реинфекция H. pylori после эрадикации в развитых странах встречается редко, однако в раз­вивающихся странах ее частота составляет около 13%. Поэтому при планировании стратегии профилактики необходимо учитывать возможность проведения по­вторного тестирования и лечения в случае неэффек­тивной эрадикации.

---

Утверждение 19: Комбинацию антибиотиков сле­дует выбирать в соответствии с локальными данными о распространенности антибиотикорезистентности H. pylori

Уровень доказательности: 2b

Класс рекомендаций: В

---

Антибиотикорезистентность — важнейшая причи­на неэффективной эрадикации H. pylori. Обязателен локальный контроль антибиотикорезистентности H. pylori. Комбинацию антибиотиков для эрадика- ционной терапии следует выбирать в соответствии с профилем антибиотикорезистентности H. pylori. Не­обходима разработка новых, более эффективных ме­тодов лечения.

---

Утверждение 20: Вакцинация может стать опти­мальным способом ликвидации инфекции H. pylori в популяции. Необходимо прилагать все усилия для разработки вакцины.

Уровень доказательности: 4

Класс рекомендаций: А

---

В 2010 году распространенность инфекции H. pylori в мире колебалась от 7 до 87%. В Европе данный пока­затель в среднем составлял 30%, однако необходимо принимать во внимание высокий уровень иммигра­ции. Необходимо прилагать все усилия для разработ­ки вакцины против H. pylori для человека.

---

Утверждение 21: (1) Предраковые изменения слизи­стой оболочки требуют эндоскопического контроля.

(2) Для определения оптимального времени прове­дения контрольных эндоскопических исследований необходимы дальнейшие исследования.

Уровень доказательности: 2с

Класс рекомендаций: А

---

Пациенты с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией имеют повышенный риск развития рака желудка.

♦ Предраковые состояния требуют эндоскопиче­ского контроля в следующих случаях:

- Подтвержденный диагноз пернициозной ане­мии с гистологическим подтверждением аутоиммун­ного атрофического гастрита типа А;

- Гистологические и/или серологические при­знаки субтотального или тотального атрофического гастрита с гипо- или ахлоргидрией;

- Диагноз/удаление аденомы желудка в анамнезе.

♦ Регулярное наблюдение показано при атрофии средней или тяжелой степени (каждые 2-3 года) и при дисплазии (каждые 3-6 месяцев).

Ключевые аспекты, связанные с профилактикой рака желудка и инфекцией H. pylori, перечислены в таблице 4.

Чтобы создать ссылку на эту статью на вашем сайте,
скопируйте и вставьте нижеприведенный текст в вашу страницу.



Предпросмотр: